爱之晶：FSH与hMG：促性腺激素的选择

发布时间：2022-08-22　点此：695次

前言：

促性腺激素在不孕症患者的促排卵治疗广泛应用。20世纪70年代，尿源性人绝经期促性腺素(human menopausal gonadotropinhMG)是不孕症治疗中应用最广泛的促腺激素，含有1:1比例的卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH),还有一些尿源性蛋白。多年后,研发了能选择性结合FSH子高特异性的单克隆抗体,从而去除了未结尿蛋白和LH由此生产出了高纯度的促卵泡素(FSH-HP)。因此,它的FSH与尿源性促性腺激的FSH类型一致，唯一的差异在于LH和尿蛋白的含量。在90年代中期，引进了重组FSH，这是促性腺素制品里程碑似的产品。进入21世纪后，含有LH样活性的人绒毛促性腺激素(hCG)的HP-hMG被推向市场，代替了传统的hMG。近期一种长效的注射针剂-绒促卵泡素α被批准出售。
检验不同促性腺激素制剂的主要效能终点是获卵数。这是源于获卵数是促排卵直接目标,且是最容易监测的参数。然而，妊娠率是不孕症治疗的最终目标，抱婴回家率是区分药物效能的理想参数[4]。
比较重组FSH(recombinant follicle stimulatinghormonerFSH)和hMG两者的效能，先比较诱导排卵的效果，然后再比较IVF或者ICSI周期中超促排卵的效果。此外，冷冻多余的胚胎,在新鲜胚胎移植失败后,再移植冷冻/复苏的胚胎已经成为临床常规。因此，我们也要通过冻融周期来比较rFSH和hMG的效果。由于花费是决策者考虑的重要因素，也应考虑成本效率。

诱导排卵的选择

在一项随机对照试验(RCT)中，发现应用HP-hMG诱导世界卫生组织(World Health Organization，WHO)Ⅱ型无排卵女性的排卵率和应用rFSH的相近。它的黄体生成素的作用影响了卵泡发育，导致中等大小的卵泡数较少。然而，鉴于诱导排卵的目的是诱导一到两个卵泡，尚缺乏合适的随机对照试验比较不同促性腺激素诱导排卵的能力。因此，没有足够的证据表明哪一种制剂优于另外一种，除非在低促性腺激素女性(WHO I型无排卵)中，应该使用hMG弥补FSH和LH的缺乏。

IVF/ICSI周期中比较hMG和rFSH

Al-Inany等开展了一项纳入12个临床试验的荟萃分析，比较了hMG和rFSH 的效果，发现hMG组的活产率显著地高于rFSH组(OR 1.20，95%CI1.01~1.42)，但是卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率无显著性差异(OR 1.21,95%CI0.78~1.86)。与hMG组相比，rFSH组的治疗时间短和使用总剂量显著的降低。

为了明确使用HP-hMG后妊娠率的提高是否是源于HP-hMG的类LH 活性，Al-Inany等又开展了另一项比较HP-hMG和rFSH的荟萃分析。HP-hMG组的临床妊娠率高于 rFSH，并且达到了临界的统计学差异(OR 1.21,95%CI1.00~1.45)。IVF 周期的亚组分析显示，HP-hMG组的持续妊娠率/活产率显著的高于rFSH组(OR 1.3195%CI 1.02~1.68)。另一方面，ICSI周期中两组的持续妊娠率/活产率基本相同(OR 0.98,95% CI 0.7~1.36)。基于这些数据，对于那些拟采用IVF授精的患者，首选HP-hMG。

另一项荟萃分析表明，与rFSH相比，MG能显著地提高活产率(RR 1.1895%CI 1.02~1.38,P=0.03)。该研究人群活产率的汇集风险差(riskdifference,RD)是4%(95% CI1~7%)。同样，hMG的临床妊娠率比rFSH增加(RR1.1795%CI1.03~1.34)。但在促性激素使用量、自然流产、多胎妊娠、周期取消和OHSS的发生率上无显著性差异。

成本效益分析

一项在发展中国家开展的关于应用hMG和rFSH的成本效益比较性研究表明，hMG的性价比高。另一项比较HP-hMG和rFSH的新鲜和冷融IVF周期(一个新鲜周期和随后的两个新鲜周期或有冷冻胚胎的冻融周期)的成功率和经济成本，再次证实这一结论。HP-hMG和rFSH每个IVF周期的平均花费分别为5393英镑和6269英镑(资助一项额外治疗的待治疗数为7:P<0.001)。按孕产妇和新生儿的成本效益分析，使用HP-hMG的每个IVF婴儿出生的费用中位数为11157英镑，而rFSH的为14227英镑(P<0.001)改变模型参数后，概率灵敏度分析依然显示应用HP-hMG是节约成本的"。

关于冻融胚胎的比较

除了近期的一项分析激动剂降调长方案随机对照试验的荟萃分析，发现使用HMG和rFSH在活产率或持续妊娠率没有显著性差异(OR0.4395%CI0.15~1.23)外，关于使用hMG和rFSH促排卵后的冻融胚胎移植(frozen-embryo transfers,FET)的效率尚未进行深入的研究。

拮抗剂方案中hMG和FSH的比较

Bosch及其同仁开展了一项随机试验，旨在比较拮抗剂周期中 HP-hMG 和 rFSH 的效果。发现二者每个启动周期的持续妊娠率无显著性差异(分别为35.0%和32.1%P=0.61)。

Requena及其同仁比较了拮抗剂周期中使用HP-hMGrFSH以及两者联合应用促排卵的效果,发现使用HP-hMG促排卵方案患者的优质胚胎/获卵率的比率和冷冻胚胎的比率高，但是各组持续妊娠率无显著性差异。因此可以推测，在拮抗剂方案中应用hMG和rFSH在持续妊娠率上无显著性差异。目前尚无比较两种方案的成本效益的研究。

低反应患者

一项随机对照试验比较卵巢低反应患者联合应用rFSH、rLH和单纯应用rFSH的效果，发现两组在妊娠率、流产率或严重的卵巢过度刺激征的发病率上无显著性差异。另一项研究纳入了240个低反应人群的GnRH拮抗剂周期，其中153个周期进展到取卵阶段。其中75名患者接受rFSH促排卵，66名患者采用hMG联合rFSH的方案。在年龄小于40岁的患者中，两组的治疗剂量和持续时间、获卵量以及胚胎数目上无显著性差异。而在年龄大于40的患者中，促排卵过程中添加LH组的获卵量显著地减少，从而使受精卵的数量相应减少。二组的种植率和临床妊娠率无显著性差异。因此，有证据表明在卵巢低反应的女性添加重组LH治疗无益。

绒促卵泡素a

近来推荐使用一种长效的rFSH一绒促卵泡素a取代IVF/ICSI周期的控制性促排卵中每日注射的rFSH。由于它启动和维持多个卵泡发育达一周时间，单次的ELONVA皮下注射可以代替rFSH的前七次注射。尽管尚无随机对照试验来比较它和hMG的效果但最近进行的ENSURE随机对照试验证实，它与每日使用的rFSH的疗效相近(OR 147，95%CI1.08~2.02)。目前尚无证据说明它比其他促性腺激素更有效或者更安全。

促性腺激素在男性不孕症中的应用

男性特发性不育的治疗是经验性治疗。hMG和rFSH用于改善男性特发性不育的精子的各项参数，以增加妊娠率。四项随机对照研究纳入了278名参与者，但各研究样本量均小，并且在随访时间上差异很大，也没有报道活产率或者流产率。与使用安慰剂或者不治疗相比，经过完整的三个月促性腺激素治疗的夫妻妊娠率显著地提高(OR4.17，95%CI1.30~7.09)。然而，尚无随机对照试验比较hMG和rFSH治疗特发性男性不孕症的效果。

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